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一方面,配体与特异性 RTK 结合 (EGFR、VEGFR 和 FGFR) 可以通过 RAS 激活 I类 PI3K;另一方面,BCR 激活 BCAP 或 GPCR 也可以激活 I类 PI3K;此外,FGFR 底物 FRS2 与 GRB2、SOS 和 GAB1 联合磷酸化,激活 I类 PI3K 。II类 PI3K 除了可以被 EGFR 激活外,还可以被 TCR 激活。III类 PI3K 被氨基酸激活,磷酸化 PIP2,并将其转化为 PIP3,从而通过 PDK1 和 RAC 激活 AKT,这一转化过程可以被 PTEN 抑制。此外,IGF-1 与 IGF1R 联合可招募 IRS-1 和 I类 PI3K ,进而参与 PIP2 向 PIP3 的转化。此外,mTORC2 可以影响 AKT 的磷酸化,进而通过 TSC1/2 影响下游的 mTORC1,并且 AKT 和 mTORC1 都可以被 TBK1 激活。此外,TRAF6 可以通过影响 AKT 的泛素化来影响其活性,DNA 损伤可通过 ATM 和 ATR 影响 AKT。

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