AmBeed文献解读|Cell Reports Medicine

从头GTP合成是拦截脑转移的代谢脆弱性

2024 年 10 月 4 日，麦克马斯特大学的Sheila K. Singh课题组在Cell Reports Medicine发表题为《De novo GTP synthesis is a metabolic vulnerability for the interception of brain metastases》的研究。研究团队通过药物筛选和代谢组学分析，确定了麦考酚酸（MPA）及其衍生物能有效抑制脑转移起始细胞的增殖和脑转移的形成，IMPDH（次黄嘌呤单磷酸脱氢酶）为脑转移的代谢脆弱性靶点。且IMPDH的表达水平可能作为预测肺癌患者脑转移风险的生物标志物，为开发新的治疗策略提供了重要依据。

研究背景

脑转移是癌症患者常见的并发症，特别是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者，其预后极差，诊断后一年内死亡率达到90%。目前的标准治疗手段，如手术切除和/或放射治疗，主要是缓解症状，无法根治脑转移，因此迫切需要新的治疗策略。研究者团队聚焦于脑转移起始细胞（Brain Metastasis-Initiating Cells, BMICs），这是一组能够逃避常规治疗、迁移到大脑并形成脑转移的细胞。这些细胞具有干细胞样属性，是推动恶性肿瘤进展、药物抗性和复发的关键因素。作者团队通过Connectivity Map分析和药物筛选来识别能够影响BMICs的新药物靶点。研究发现麦考酚酸 （MPA） ，一种已知的肌苷单磷酸脱氢酶 （IMPDH） 抑制剂，是 BMIC 活性的有效抑制因子。由于 MPA的低血脑屏障 （BBB） 通透性，研究团队合成了一个具有更高的 BBB 通透性的类似物库，探索抑制 IMPDH 以治疗和预防 BM。

研究内容

图1 表型筛选鉴定出抗BMIC化合物

研究团队建立了模拟肺癌、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的疾病模型，并通过转录组分析发现3,951个差异表达基因。再通过Connectivity Map分析筛选出48种可能抑制脑转移的化合物，实验验证显示这些化合物能显著抑制BMICs的活性。

图2  MPA 是一种选择性BMIC抑制剂

经过综合考虑血脑屏障（BBB）渗透性以及化合物合成的可操作性，研究人员选择了天然产物麦考酚酸（MPA）作为进一步研究的主要化合物，MPA是一种已知的IMPDH抑制剂，能有效降低BMICs的增殖能力，并且对正常脑细胞无毒性。

 

图 3 BMIC 短暂暴露于 MPA 可减缓小鼠 BM 进展

研究者使用患者衍生的异种移植（PDX）模型来评估MPA对脑转移的影响。MPA体外预处理的BMICs植入免疫缺陷小鼠后，这些小鼠的脑肿瘤负担显著减少，生存时间显著延长。

图4 提高MPA的血脑屏障通透性可以在体内增强其抗BM表型

为了提高MPA的血脑屏障通透性，研究团队合成了一系列MPA衍生物，并在体外模型中测试了它们的通透性。其中，化合物3显示出优越的体内疗效，显著延长了小鼠的生存期，这表明提高MPA的血脑屏障通透性可以增强其抗脑转移的效果。

 

图5  MPA 靶向 BMIC 中的从头 GTP 合成途径

通过代谢组学分析和CRISPR敲除研究，研究者们证实了从头GTP合成是BMICs的一个关键代谢脆弱性，并且次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）的药理抑制可以减缓脑转移的形成。此外，IMPDH的表达水平可能作为预测肺癌患者脑转移风险的生物标志物。 

产品  Mycophenolic acid (MPA) 来自AmBeed品牌

（Mycophenolic acid 是一种有效的非竞争性肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂, A399663） 

Doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101755