AmBeed文献解读|Cancer Research

H4K20me3 介导的炎症基因抑制是持久性癌细胞的特征和可靶向的弱点

2024年10月30日，剑桥科学研究所Manuel Serrano研究团队发表题为《H4K20me3-Mediated Repression of Inflammatory Genes is a Characteristic and Targetable Vulnerability of Persister Cancer Cells》的研究。这篇文章主要研究了持久性癌症细胞的特征和潜在的治疗脆弱性，发现这些细胞通过H4K20me3组蛋白修饰标记抑制炎症基因表达，与衰老细胞相比，它们缺乏衰老相关分泌表型（SASP），并且对一碳代谢途径的抑制特别敏感。研究还揭示了持久性癌症细胞中H4K20me3在炎症基因启动子区域的特异性富集，以及通过抑制甲基转移酶KMT5B/C可以激活这些细胞中的炎症程序，为癌症治疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点。 

本文中的主要发现和结论有

1. H4K20me3介导的炎症基因抑制：持久性癌症细胞通过H4K20me3这一组蛋白修饰标记来抑制炎症基因的表达，这是它们与衰老细胞（senescent cells）的一个区别特征。

2. 持久性与衰老细胞的比较：持久性癌症细胞与衰老细胞共享一些特征，如扩大的溶酶体部分和对BCL-XL抑制的高敏感性，但持久性细胞缺乏衰老细胞的其他特征，如lamin B1的丢失、衰老相关的β-半乳糖苷酶活性、MHC-I的上调和炎症及分泌表型（SASP）。

3. 基因组CRISPR/Cas9筛选：通过基因组CRISPR/Cas9筛选，研究发现持久性细胞对一碳（1C）代谢途径的抑制特别敏感，特别是对SHMT酶的抑制。

4. H4K20me3与1C代谢的关系：研究发现持久性细胞中H4K20me3在SASP和干扰素响应基因的启动子区域富集，而在衰老细胞中则不存在。

5. H4K20甲基转移酶的过表达：持久性细胞过表达了H4K20甲基转移酶KMT5B/C，它们的下调会释放炎症程序并损害持久性细胞的生存。

6. 持久性癌症细胞的特征：研究定义了持久性癌症细胞的独特特征，识别了可操作的癌症细胞的脆弱性，并提供了对它们低炎症活性的机制性见解。

治疗意义：文章强调了持久性癌症细胞的识别和特征，为改进癌症控制提供了新的治疗靶点和策略。

图1 AmBeed产品

注：vehicle→肿瘤模型+Palbociclib

在本文中，Palbociclib（100mg/kg，以50mM钠乳酸盐溶液给药，口服灌胃）被用来诱导体内癌细胞衰老。当Palbociclib与BEZ235（一种mTOR/PI3K双重抑制剂）联合使用时，可以显著减少肿瘤生长。这表明Palbociclib与其他药物联合使用可能具有协同效应，增强对肿瘤的抑制作用。

Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0529