AmBeed文献解读|JACS
一种空气稳定的单组分铱预催化剂，用于大规模到小型化 C-H 键的硼酸化
2024 年 11 月 12 日，美国加州大学伯克利分校的John F. Hartwig课题组在JACS（IF=14.4）上发表题为《An Air-Stable, Single-Component Iridium Precatalyst for the Borylation of C−H Bonds on Large to Miniaturized Scales》的研究。研究团队发现了一种对空气稳定的单组分铱预催化剂[(tmphen)Ir(coe)2Cl]，它具有更高的转化率、良好的选择性和与已知催化剂系统相似的反应范围，适用于芳基和杂芳基C−H键的硼化，使得反应能够在亚微摩尔规模上以高通量实验形式进行。
1. 研究背景
铱催化的硼化反应因其在温和条件下的高区域选择性和对官能团的耐受性而广受欢迎，反应能够产生高价值的有机硼酸酯产品。常用的C−H键硼化催化剂由铱前体（如[Ir(cod)OMe]2）和基于菲罗啉或联吡啶的配体组成（图1），与（HBpin）结合形成活性的铱（III）三硼络合物。然而，这种多组分催化剂系统在大规模和小规模反应中都存在问题，尤其是在小规模反应中，具有不同溶解度或空气敏感性的多个组分的挑战更大。作者强调开发空气稳定的、预配体化的单组分预催化剂的重要性，这样的预催化剂可以简化反应过程，提高反应的实用性。作者提出了新发现的单组分铱预催化剂[(tmphen)Ir(coe)2Cl]，该催化剂能够在温和条件下生成活性铱（III）三硼催化剂，且具有高转化率和良好的选择性。这种预催化剂的开发使得在亚微摩尔规模上进行C−H键硼化反应成为可能，这对于高通量实验（HTE）和药物化学平台特别有价值。
图 1. 芳香C−H键硼化的典型条件及催化体系
2. 研究内容
2.1预催化剂的开发
为了开发一种既对空气稳定又具有高活性的单组分预催化剂，作者首先合成了一系列由3,4,7,8-四甲基菲罗啉（tmphen, CAS: 1660-93-1, A145297来自AmBeed品牌）衍生的Ir配合物（图2）。经过测试，发现[(tmphen)Ir(coe)2Cl]在空气存在下具有很好的稳定性，并且能够在没有额外添加剂的情况下有效催化C−H键的硼化反应。作者采用单晶X射线衍射法研究了[(tmphen)Ir(coe)2Cl]的键合，研究了其空气稳定性和高活性的结构特征（图3）。
图 2. 不同单组分预催化剂对2-溴-1,3-二甲氧基苯的硼化产率的比较
图 3. 单晶X射线衍射测定[(tmphen)Ir(coe)2Cl]的结构图
2.2催化剂引发作用的研究
作者比较了空气稳定预催化剂和多组分系统形成活性催化剂的速率。研究表明，单组分系统形成的活性催化剂的速率与多组分系统相似。
图 4. 2-甲基苯并恶唑（3, 0.1 M）与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]或[Ir(cod)OMe]2和tmphen的组合作为预催化剂的硼化反应时间过程。
2.3催化剂形态的研究
通过1H NMR和31P NMR研究了预催化剂和B2pin2反应时形成的物质，发现单组分和双组分催化剂系统形成了相同的活性三硼铱(III)络合物（图5）。
图 5. 两个催化剂系统形成相同的三（硼基）铱络合物
2.4由[(tmphen)Ir(coe)2Cl]催化的硼化反应范围
作者使用[(tmphen)Ir(coe)2Cl]催化剂，进行了一系列芳基和杂芳基C−H键的硼化反应。产率和区域选择性与在氮气填充的手套箱中进行的反应相当（图6）。
图 6. 芳烃和杂芳烃与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]的硼化反应的范围
2.5药物前体的硼化反应
作者进一步展示了新的单组分催化剂系统在药物前体3-氯碘苯的硼化反应中的活性，与现有的多组分催化剂系统相比，显示出更高的转化率和产率，同时解决了来自空气敏感前体的问题。此外，单组分预催化剂可以在不需要额外激活剂的情况下催化硼化，从而减轻了改变反应条件以获得可接受的硼酯产物的产量。
图 7. 不同的铱预催化剂对3-氯碘苯硼化产率的比较
2.6 HTE的C−H硼化反应的小型化
作者讨论了如何将C−H硼化反应小型化，以适应HTE的需求。使用ChemBead技术，可以在亚微摩尔规模上一致地分发散装固体铱催化剂。
图 8. 芳烃和杂芳烃在单个ChemBeads上与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]硼化反应的高通量评价
2.7 C−H硼化−Suzuki偶联反应在HTE中的应用范围
作者评估了一锅法序列，包括12种（杂）芳烃的硼化反应，随后与8种（杂）芳基卤化物进行Suzuki偶联，在400 nmol规模上生成96个潜在产物（图9）。
图 9. 杂芳烃与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]的一锅法硼化的高通量评价和在Pd或Ni催化下与芳基（条件A）或烷基（条件B）卤化物的Suzuki偶联反应
2.8 C−H硼化-Chan-Lam偶联序列在HTE中的应用范围
作者还进行了一锅法序列，包括12种（杂）芳烃的硼化反应，随后与8种不同的胺进行Chan-Lam偶联，以生成96种不同的潜在产物（图10）。由于常用的Chan-Lam偶联条件不适用于小型化反应，作者调整了条件，使用DBU作为可溶性碱，DMSO作为溶剂。在96个潜在的芳胺中，有43个形成了产物。
图 10. 杂芳烃与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]在单个ChemBeads上的一锅法硼化的高通量评价和与胺的Chan - Lam偶联反应
2.9 C−H硼化-溴化序列在HTE中的应用范围
作者评估了一锅法序列，包括24种（杂）芳烃的硼化反应，随后进行溴化，以生成24种潜在的芳基溴化物。在24个反应中，有17个产生了溴化产物，这表明了该序列在形成芳基溴化物方面的适用性。对于未形成溴化物的7个反应，作者提出了可能的原因，包括杂环的氧化、保护基团的脱保护以及芳基溴化物的不稳定性。
图 11. 杂芳烃与[(tmphen)Ir(coe)2Cl]在单个ChemBeads上的一锅法硼化的高通量评价和通过铜介导的溴化反应
3. 结论
[(tmphen)Ir(coe)2Cl]作为一种单组分铱催化剂，对芳香族C−H键的硼化反应表现出高活性。这种催化剂可以通过简单的一步操作，从商业可获得的前体中以高产量制备出来，并且可以作为一种容易储存、空气稳定的粉末。与常规催化剂系统相比，这种催化剂在转化率、反应速率、选择性和反应范围方面都有显著提升。利用ChemBead技术，可以将这种固体铱催化剂以微克量分发散装，适用于高通量实验方法，使得芳香族C−H键的硼化反应能以小型化到亚微摩尔规模进行。这项研究为设计新的C−H键功能化催化剂提供了新的见解，特别是通过将易在溶液中解离的配体（如coe）与弱电子供体的阴离子配体（如Cl）配对，可以产生在常规反应条件下，容易形成催化活性铱(III)三硼复合物的空气稳定复合物。作者预计，基于这种模式，可以开发出其他具有不同反应性或选择性的单组分铱催化剂，用于C−H键的功能化。
DOI：10.1021/jacs.4c12333
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