AmBeed文献解读|Chem. Biol. Drug Des.

芳基硝基单羰基姜黄素类似物的合成及体外抗结核活性评价

研究背景：

结核病（TB）是一种由结核分枝杆菌（M.tb）引起的高度传染性疾病，该病通过受感染者呼气产生的飞沫在人与人之间传播。目前的结核病治疗分为两个阶段：强化期和继续期，共持续6个月，但由于治疗周期长，患者依从性差，加之一线抗结核药物存在安全性问题，因此有必要寻找新的抗结核化合物。目前市场上或正在开发的抗结核病的硝基芳香族化合物有pretomanid（普托马尼类）、delamanid（德拉马尼类）和macozinone（PBTZ-169）（图1），它们表现出独特的抗结核活性。姜黄素是一个有前景的开发结核病新药的骨架，它具有多种药理特性，包括抗结核活性，且具有良好的安全性。但由于其理化性质差，如水溶性差、生物利用度低、化学不稳定性、光降解、代谢快、半衰期短等，限制了其作为新药的使用。为了克服这些困难，研究人员开发了一类新型的含有硝基芳香结构的单羰基姜黄素类似物。

图 1. 具有抗结核活性的硝基芳香族化合物和姜黄素及单羰基姜黄素类似物

研究内容：

作者合成了一系列单羰基姜黄素类似物（图2，合成所需的所有试剂均来自AmBeed等品牌），并且所有目标化合物的结构都通过¹H NMR和¹³C NMR得到了确证。

图 2. 目标化合物的合成路线

作者首先测试了两种不同培养基：含有吐温80的白蛋白培养基（ADC培养基）和含有泰洛沙泊的酪蛋白培养基（CAS培养基）对目标化合物抗结核活性的影响，化合物6a-c在两种培养基中均无抗结核活性，化合物3a-f和4a-b在两种培养基中都具有强大的抗结核活性，表明这些化合物的体外抗结核活性不受蛋白质结合的影响。化合物3a在CAS培养基中的MIC₉₀值在0.9～1.8 μM之间，在ADC培养基中的MIC₉₀值在0.2～0.5 μM之间，显示出最强的抗结核活性。

作者还探讨了构效关系（SAR）对抗结核活性的影响，发现这些化合物的抗结核活性随着硝基与共轭戊二烯酮链的接近程度而增加。邻位硝基的化合物3a比对位硝基的化合物3c的活性更好，间位硝基的化合物3d比对位硝基的化合物3e的抗结核活性高两倍。关于芳香族硝基环大小对抗结核活性的影响，硝基呋喃基化合物（4a-b）与它们对应的硝基苯基化合物（3b和3f）相比，活性没有太大差别。比较化合物3b与3f以及4a与4b的结构和活性结果，单氯苯环比二氯苯环的抗结核活性更高，例如，化合物3b比3f高两倍。比较3b与3d以及3c与3e，可以推断出在同一位置的Cl原子比Br原子的抗结核活性更好，这可能是由于Cl比Br的吸电子效应更强。

结论：

作者以30-70%的收率合成了一批含有共轭戊二烯酮结构和胺基吡啶结构的芳基硝基衍生物，并通过¹H NMR和¹³C NMR确证了结构，并评估了目标化合物的体外抗结核活性。带有氨基吡啶结构的化合物（6a-c）对M.tb没有活性，而含有共轭戊二烯酮结构的化合物3a-f和4a-b对M.tb有活性，MIC₉₀值在0.2-16 μM之间。SAR分析表明，硝基越接近戊二烯酮部分，抗结核活性随之增加。此外，带有氯原子的化合物比溴原子的化合物活性更高。单氯化合物比其二氯化合物的抗结核活性更高。最有效的化合物是3a，它在CAS和ADC培养基中的MIC₉₀值为0.2-0.9 μM，它有一个单氯苯环和一个处于戊二烯酮邻位的硝基。

图 3. 合成路线中的部分试剂和溶剂来自AmBeed

文献链接：https://doi.org/10.1111/cbdd.14174