AmBeed文献解读｜Molbank

曼尼希碱硝基噻唑衍生物的合成及体外抗菌评价

研究背景：

结核病（TB）主要由结核分枝杆菌（Mtb）引起，是一种全球性的致命感染。每年约有200万人死于结核病，大约有20亿人为潜伏感染。硝基噻唑衍生物Tizoxanide （TIZ，替唑尼特）和Nitazoxanide （NTZ，硝唑尼特）（图1）可通过刺激自噬，增强休眠态结核分枝杆菌的免疫清除作用。对于结核分枝杆菌，NTZ通过破坏细胞膜电位和pH稳态来杀死杆菌（包括休眠态和复制态）。硝基噻唑衍生物有缩短结核病治疗时间的潜力。

 

图 1. 具有抗结核活性的硝基噻唑衍生物 

研究内容：

作者通过多步骤合成路线（图2）合成了目标化合物，合成过程包括N-酰化、分子内环化和曼尼希碱缩合反应（合成所需的试剂均来自AmBeed等品牌）。 

 

图 2. 目标化合物的合成路线 

此外，作者测试了化合物7-11对Mtb的体外抗菌活性。4种化合物对Mtb均有活性，MIC₉₀值在0.244-31.25 µM之间。其中，化合物9和10显示出了最强的抗结核活性，MIC₉₀值低于0.244 µM。这些化合物在测试浓度下对人类胚胎肾细胞（HEK293）没有毒性，也不会导致红细胞溶血。

构效关系（SAR）：结果表明，苯环间位连有取代基时，会导致抗结核活性的增加，其中取代基为氯和甲氧基时，可以显著增强抗结核活性。

类药性质：所有合成化合物的分子量（MW）、总极性表面积（tPSA）和计算的脂水分配系数（ClogP）均符合类药性质的原则。

 

图 3. 7-11的体外活性测试结果及ClogP值

结论：

本研究合成了5种曼尼希碱硝基噻唑衍生物，并对它们进行了表征，还利用结核分枝杆菌、真菌、革兰氏阴性细菌和阳性细菌以及正常人类细胞系对这些衍生物进行了体外活性评价。其中4种衍生物的MIC₉₀值在0.244–31.25 µM范围内，显示出抗结核活性。化合物9和10的活性最强，MIC₉₀值 <0.244 µM。这些衍生物对人类细胞系没有活性，因此很可能对人体无毒。此外，这些化合物遵循了Lipinski五规则，分子量低于500 Da，ClogP值小于5，总极性表面积也小于160 Ų。这项研究强调了曼尼希碱硝基噻唑衍生物作为抗结核病的新型药物的可行性。

文献链接：https://doi.org/10.3390/M1793