AmBeed文献解读|ACS Catal.

结合光催化氧化和生物还原的一锅连续两步光生物催化仲醇去消旋反应

研究背景：

近年来，将光催化与生物催化相结合的方法受到了特别的关注。这两种策略因其高度特异性和选择性而受到青睐，它们能够通过传统化学方法无法获得的替代途径合成复杂的有机分子，并且经常可以绕过保护基团的要求，缩短合成路径。手性醇是一种多用途的构建模块，在非消旋活性药物成分、农用化学品、香料、香精、天然产物等的不对称合成中具有特别的意义。作者提到了已经发表的几种光化学-生物催化方法，用于合成光学活性醇(图1)。特别提到了涉及硫-迈克尔加成、C−H键的不对称氧化官能团化等方法。尽管已有报道的方法在某些情况下效率很高，但它们存在一些限制，例如需要添加高毒性的溶剂（如乙腈），这限制了它们在制药工业中的应用。

 

图 1

研究内容：

作者提出了一种一锅两步光生物催化方法，用于从仲醇的消旋体中合成相应的(R)-和(S)-对映体，这在制药工业中具有很高的应用价值。在440 nm蓝色LED灯照射下，使用9-芴酮作为光催化剂，DMSO作为溶剂（因为它与后续的生物催化步骤相容），大多数酶（包括ADHs）通常对DMSO具有较好的耐受性(图2)。此外，DMSO作为H₂O₂的中和剂，可以通过形成二甲基砜（DMSO₂）来防止过量H₂O₂对酶的破坏。作者测试了一系列芳香族和杂芳香族消旋醇，转化率为82-99.9%、分离产率高达92%、对映体过量值(ee)为97-99.9%。

 

图 2

接着，作者采用外消旋1-苯乙醇(rac-1a, 63 mM conc.)作为标准底物，测试了11种不同的冻干大肠杆菌细胞制剂的生物还原潜力，每种制剂都含有重组过表达的醇脱氢酶(ADHs)。研究发现，一些在酸性条件下催化活性较低的生物催化剂，将pH值调整至7.5后，以及利用NADH或NADPH(该产品来自Ambeed品牌)作为辅酶，能够以较高的转化率(78−90%)和优异的对映体纯度(>99% ee)催化1a的形成。

 

图 3

在光氧化步骤中直接对非分离的酮进行ADH催化生物还原的筛选，目的是找到每个酮的立体互补生物催化剂，以获得相应醇的两种对映体。对于E. coli/ReADH催化的反应，需要将pH值调节至7.5。在某些情况下，如rac-1b−c脱消旋化后，粗反应混合物的pH值极低（约1.5−1.8），但仍然能够获得高转化率和高对映体纯度的醇。作者还探讨了将光化学酶级联反应放大至半制备规模的合成应用，尽管在放大过程中遇到了一些挑战，如光学纯度略有下降和产率变化，但大多数情况下，放大反应并未影响两步法的效率和立体选择性。

 

图 4

全文总结：

作者设计了一种无金属催化，一锅法连续光生物氧化还原级联反应，使用了9-芴酮-O₂-蓝光LED-DMSO-大肠杆菌/ADH体系。将光催化氧化的外消旋醇与后续的生物催化酮还原羰基结合使用，利用高度选择性的立体互补ADHs，可以获取一系列光学纯的醇，这些醇是药物和生物活性化合物的高价值前体。开发的光化学-生物催化方法操作简单、成本低、效率高。有趣的是，含有ADH-A和Lk-ADH的大肠杆菌能够抵抗反应介质的极酸性pH，这在ADH催化中是罕见现象，因此可以尝试将这些全细胞生物催化剂应用在未来合成化学中。

文献链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.3c05100