AmBeed文献解读｜Chem. Biol. Drug Des

靛红类似物作为单胺氧化酶抑制剂的评价

2023年7月23日，南非西北大学的Anél Petzer课题组在Chem. Biol. Drug Des.上发表《The evaluation of isatin analogues as inhibitors of monoamine oxidase》的文章。

研究背景：

单胺氧化酶（MAO）的亚型为MAO-A和MAO-B。MAOs可以终止关键神经递质胺的作用从而调节神经传递，是重要的药物靶点。MAO-A抑制剂作为抗抑郁和抗焦虑药物，通过抑制大脑中5-羟色胺和去甲肾上腺素的代谢来发挥作用。MAO-B抑制剂用于治疗帕金森，通过减少多巴胺的中枢代谢来改善运动功能。靛红是一种氧化吲哚衍生物，广泛分布于哺乳动物组织和体液中，具有多种药理活性。靛红是已知的MAO-A和MAO-B的可逆抑制剂，且已有多个研究报道称，几种靛红类似物可以作为MAO抑制剂（图1），例如5-羟基靛红可以抑制人的MAO-A；C5-和C6-取代的靛红类似物，作为MAOs的潜在抑制剂；5-苄氧基靛红类似物和6-苄氧基靛红类似物可以抑制人的MAO-A和MAO-B。

图 1. 具有MAO抑制活性的靛红及其类似物的结构

研究内容：

作者评估了靛红及其14种类似物（靛红及其类似物均来自AmBeed等品牌）的体外活性（图2）。结果显示，所选的靛红类似物是人类MAO-A和MAO-B的抑制剂。除1o外，所有类似物在最大的测试浓度100 μM下，均抑制了MAO-A和MAO-B。类似物抑制MAO-A活性的构效关系（SAR）结果显示：1）1b（C4被氯取代）对MAO-A的抑制作用最强，IC₅₀= 0.812 μM。2）对MAO-A的抑制活性顺序为C-4（1b）>C-5（1c）>C-6（1d）>C-7（1e）。3）1i（C5被甲基取代）和1n（C5被异丙基取代）比相应的1j，1o（C7取代类似物）活性更高。4）不同C5取代基类似物（1c、1f-h）对MAO-A抑制作用较小。5）烷基取代的类似物（1i，1m，1n）是C5取代类似物中较弱的抑制剂，吸电子基团（如卤素和硝基）更适合于抑制MAO-A。6）在两种二取代类似物（1k，1l）中，具有C5取代基的类似物（1k）的活性最强，这进一步强调了C5取代基对MAO-A抑制的适用性。

图 2. 靛红及其类似物抑制MAO的IC₅₀值

类似物抑制MAO-B活性的构效关系（SAR）结果显示：1）5-溴取代类似物1f的抑制作用最强，IC₅₀= 0.125 μM。2）对MAO-B的抑制活性顺序为C-5（1c）>C-4（1b）>C-6（1d）>C-7（1e）。3）C5取代的类似物1i、1n比相应的C7取代类似物1j、1o活性更高。4）C4-6的单取代类似物可增强MAO-B的抑制作用。5）C7取代类似物1e、1j、1o的对MAO-A和MAO-B抑制活性都特别弱，1o没有MAO-B抑制活性，说明C7位点不适合进行靛红的结构修饰。6）C5取代基对MAO-B抑制活性的影响：溴（1f）>硝基（1h）>氯（1c）>甲基（1i）>氟（1g）>异丙基（1n）>丙基（1m）。7）甲基二取代的类似物（1k，1l)比C5单取代类似物（1i）活性更弱，而比C7单取代类似物（1j）活性更强。

此外，由上述体外活性实验结果得知，1b和1f分别是MAO-A和MAO-B最有效的抑制剂。为了确定这些类似物是否作为MAO的竞争性抑制剂，作者构建了Lineweaver-Burk图（图3），结果显示，这些线在y轴上相交，表明存在竞争抑制。

图 3. 1b对MAO-A的抑制和1f对MAO-B的抑制的Lineweaver-Burk图

结论：

本文作者研究了靛红类似物作为潜在的MAO体外抑制剂，对MAO具有良好的抑制活性，其中1b和1f对MAO-A和MAO-B的IC₅₀值分别为0.812 μM和0.125 μM。SAR结果显示，C5-取代增强MAO-B抑制剂的效果最好。靛红类似物是MAO抑制剂的良好候选物，将来可能应用到抑郁症、阿尔茨海默和帕金森等疾病中。

实验所用的靛红及其类似物（1a-o）均来自AmBeed等品牌